الجديد في فرط كولسترول الدم وتدبيره

 

د. نبيل عسة مستشفى المواساة
 

يعد التصلب العصيدي و ما يؤدي إليه من إصابات في الشرايين الإكليلية والدماغية والمحيطية سبباً رئيساً للموت في المجتمعات الغربية، وتزداد أهمية ذلك باضطراد في المجتمعات النامية. توجد عوامل خطورة مؤهبة عديدة تساعد في حدوث التصلب العصيدي و تسرع تطوره (جدول 1)، لكن اضطراب شحميات الدم و على رأسها ارتفاع كولسترول LDL أكثر هذه العوامل أهمية. وتوجد الآن دلائل عديدة أتت من الدراسات الوبائية الأولية والثانويةشكل (1) تبين أن خفض كولسترول الدم لا يؤدي فقط إلى إنقاص الحوادث القلبية الإكليلية و إنما إلى تحسين البقيا أيضاً.
ومن خلال إدراك أهمية ارتفاع كولسترول الدم في حدوث الإصابات القلبية الإكليلية وتسارعها تشكلت في أمريكا اللجنة الوطنية لتدبير الكولسترول ،وقد وضعت تقريرها الأول عام 1988 ،وقد اعتبر هذا التقرير أن خفض كولسترول LDL الهدف الأول للمعالجة ، أما مقدار التخفيض فقد حدده وجود عوامل الخطورة القلبية. وقد صدر التقرير الثاني لهذه اللجنة عام 1993 الذي أكد على أهمية تخفيض LDL-C في المريض المصاب سريرياً بمرض قلبي إكليلي، حيث أظهر تحليل الدراسات الوبائية الثانوية ضرورة تخفيض LDL-C إلى ما دون 100 مغ% للوقاية من حدوث حوادث قلبية أخرى. وقد نشر التقرير الثالث لهذه اللجنة حديثاً في شهر أيار عام 2002 الذي أكد أيضاً على المعالجة الهجومية لارتفاع كولسترول الدم في المريض القلبي، لكنه أضاف عنصراً جديداً في هذه الخطورة هو نظائر (معادلات) المرض القلبي الإكليلي كما سنرى لاحقاً. وسأستعرض في هذه المقالة الخطوط الأساسية لهذا التقرير. يمر تدبير فرط كولسترول الدم خلال ست مراحل هي :
1. معايرة شحميات الدم
2. تقدير وتحديد شدة الخطورة القلبية
3. تحديد أهداف العلاج
4. البدء بتغيير نمط الحياة كعلاج
5. البدء بالمعالجة الدوائية
6. وضع عوامل الخطورة الشحمية الأخرى في الحسبان

1ـ معايرة شحميات الدم
يجب على كل إنسان تجاوز ال20 من عمره أن يعاير شحوم الدم في حالات الصيام كل 5 سنوات. و تشمل هذه المعايرة الكولسترول و الغليسيريدات وHDL-C .ويمكن من هذه المعايرات حساب مقدار LDL-C بسهولة.
تعتبر معايرة LDL-C أساسية نظراً لأن ارتفاعها من المسببات المهمة الأساسية للمرض القلبي الإكليلي. و توجد الآن دراسات عديدة ( شكل رقم 1) تذكر أن خفض LDL-C يؤدي إلى إنقاص الحوادث القلبية بين 25-45% في السنوات الخمس التالية. و كلما ارتفع مقدار LDL-C ازدادت نسبة الخطورة القلبية. ويشاهد التصنيف الجديد لنسب LDL-C في (الجدول 2).
ووجدت علاقة عكسية بين نسب HDL-C ومعدل الخطورة القلبية فكلما انخفضت مقادير HDL-C زادت الخطورة القلبية. وقيمة HDL-C التي هي أقل من 40 مغ% تعتبر منخفضة وتترافق مع زيادة في الخطورة القلبية، بينما القيم التي هي أعلى من 60 مغ % مرتفعة وتترافق بانخفاض الخطورة القلبية. ويشير التقرير الجديد للمرة الأولى إلى موضوع الغليسيريدات الثلاثية نظراً للإدراك المتزايد لدورها كعامل مستقل في الخطورة القلبية. ويشاهد التصنيف الجديد لنسب الغليسيريدات لهذا التقرير في (الجدول 3). يترافق الارتفاع المتوسط في قيم الغليسيريدات عموماً (150-500 مغ%) بزيادة الخطورة القلبية , بينما يترافق الارتفاع الكبير في قيم الغليسيريدات (أكثر من 1000مغ %ٌ ) بزيادة خطورة حدوث التهاب البنكرياس.

2 ـ تقدير شدة الخطورة القلبية
بعد معايرة شحميات الدم التي تستقصي وجود مرض قلبي إكليلي أو وجود عوامل خطورة قلبية متعددة، نضع التصنيف التالي بناءً على المعلومات التي حصلنا عليها:
أ - مرض قلبي إكليلي أو نظائره
ب- وجود عاملين أو أكثر من عوامل الخطورة القلبية
ج. وجود عامل واحد أو أقل من عوامل الخطورة القلبية

أ. مرض قلبي إكليلي أو نظائره:
إن المريض بمرض إكليلي سابق أكثر الناس عرضة للإصابة بحادثة إكليلية جديدة أخرى؛ حيث يصل احتمال الإصابة إلى أكثر من 20% خلال السنوات العشر القادمة. وعملياً يعتبر المرض الإكليلي موجوداً إذا ترافق بأحد مما يلي:
1. تظاهرات سريرية لخناق مستقر أو غير مستقر.
2. قصة احتشاء قلبي .
3. علامات قصور تروية قلبية .
4. قصة مجازات إكليلية أو توسيع شرايين .
لقد ذكر التقرير ما يسمي نظائر المرض القلبي الإكليلي وفي هذه الحالات فإن احتمال الإصابة القلبية في السنوات العشر التالية تتجاوز 20% (كما في حالة المرض القلبي) . ومن هنا أتت تسمية نظائر المرض القلبي الإكليلي. و هذه الحالات هي :
1. الداء السكري
2. مرض سباتي عرضي
3. داء شرياني محيطي
4. أم دم أبهرية بطينية
5. وجود عدة عوامل خطورة قلبية

ب. وجود عاملين أو أكثر من عوامل الخطورة القلبية في مريض
إذا لم نجد مرضاً قلبياً إكليلياً أو إحدى حالات نظائر المرض الإكليلي لدى مريض إنما وجدنا عاملين أو أكثر من عوامل الخطورة القلبية؛ فإن الخطورة القلبية في هذه الحالة تعتبر متوسطة الشدة ( من 10 20%) . أما عوامل الخطورة القلبية (الجدول 1) فهي تقدم العمر والذكورة ووجود قصة عائلية لمرض إكليلي مبكر والتدخين وارتفاع التوتر الشرياني وانخفاض HDL-C.
يلاحظ عدم وجود الداء السكري في هذا الجدول لأنه يعتبر الآن من نظائر المرض القلبي الإكليلي؛ كما أن هناك عوامل أخرى قد يكون لها دور في حدوث و زيادة المرض القلبي الإكليلي. وهي البدانة البطنية والحياة الخاملة والطعام الغني بالشحوم.
يدور الآن حديث عن وجود عوامل خطورة قلبية أخرى غير تقليدية ولم يتم تقييم دورها وأهميتها بدقة ، وربما أنها تلعب دوراً مهماً في المريض القلبي الإكليلي مع شحوم دم قريبة من السواء . وتشمل هذه العوامل :
1. LP(a) .
2. هيموسستين .
3. LDL صغيرة وكثيفة .
4. أبوبروتين B .
5. البروتين الارتكاسيC (CRP) .
6. فيبرينوجين وعوامل التخثر .
وأخيرا توجد الآن طرق لمعرفة وجود تصلب عصيدي تحت سريري من خلال تقدير ثخانة بطانة الشريان السباتي ومقدار وجود الكالسيوم في جدار الشريان الإكليلي.

ج- مريض لديه عامل واحد أو أقل من عوامل الخطورة القلبية :
لا يتجاوز احتمال الإصابة القلبية عند هؤلاء المرضى في السنوات العشر 10% وبالتالي ينصح بالتركيز على تغيير نمط الحياة بدلاً من المعالجة الدوائية.

3ـ تدبير فرط كولسترول الدم:
تعتمد مبادئ تدبير فرط كولسترول الدم الأساسية على أن شدة الخطورة القلبية هي التي تحدد مدى المعالجة الهجومية والتدبير العلاجي له.

أ ـ خطورة قلبية عالية (مرض إكليلي أو نظائره)
هدف المعالجة هنا خفض LDL-C إلى أقل من 100 مغ % (جدول 4). ويجب في جميع الحالات البدء بوسائل تغيير نمط الحياة (جدول 5) و معالجة عوامل الخطورة القلبية الأخرى. فإذا كانت LDL-C أعلى من 130مغ % فإن معظم المصادر تقترح بأن نبدأ بإعطاء الدواء مع تغيير نمط الحياة معاً ، أما إذا كان LDL-C بين 100 -130 مغ % فهناك خيارات متعددة:
a. تكثيف و تشديد الحمية أو
b. البدء باستخدام خافضات LDL-C الدوائية مثل الستاتينات أو
c. إذا كان هناك ارتفاع مرافق في الغليسيريدات أو انخفاض في HDL-C فمن الممكن استخدام خافضات الغليسيريدات الدوائية مثل الفيبرات. وإذا كان LDL-C أقل من 100مغ % في حالة وجود مرض إكليلي أو نظائره فتطبق وسائل تغيير نمط الحياة. وفي بعض المصادر يعتبر هذا الرقم مرتفعاً بالنسبة للمريض وإلا لما كان أصيب بالمرض الإكليلي وتقترح بالتالي تطبيق المعالجة الدوائية. كما أن هناك الآن دراسات متعددة تحاول أن تجد هل هناك فائدة من إنقاص LDL-C إلى أقل من 100مغ %.

ب ـ إذا كانت الخطورة القلبية متوسطة:
إن لدى هذه المجموعة من المرضى عاملين أو أكثر من عوامل الخطورة القلبية. إن هدف معالجة LDL-C هنا أقل من 130% . نبدأ المعالجة بتغيير نمط الحياة وتدبير عوامل الخطورة القلبية الاخرى فإذا لم يحدث تحسن خلال ثلاثة أشهر نلجأ إلى المعالجة الدوائية. إذا كانت الخطورة القلبية بين 10-20% نلجأ إلى الدواء إذا كان مقدار LDL-C أكثر من 130مغ % ،بينما إذا كانت الخطورة القلبية أقل من 10% فيلجأ إلى الدواء إذا كانت نسبة LDL-C أكثر من 160 مغ%.

ج- الخطورة القلبية القليلة:
يوجد لدى المريض عامل خطورة واحد أو أقل. هدف المعالجة هنا جعل LDL-C أقل من 160مغ%، يعتمد في هذه الحالة على تغيير نمط الحياة وتجنب استخدام الدواء قدر الاستطاعة, ولكن قد يلزم في بعض الحالات إعطاء الدواء وهذه الحالات هي :
1. عامل خطورة وحيد لكنه شديد (قصة عائلية شديدة)
2. وجود عامل خطورة غير تقليدي LP(a) هيموسستين
3. خطورة قلبية تقارب 10% (في جدول فرامينهام)
4. LDL-C أكثر من 190مغ%

د ـ تغيير نمط الحياة كعلاج
لقد تبنى التقرير الوطني الأمريكي لتدبير الكولسترول بعض الوسائل (جدول 5) لتغيير نمط الحياة كأسلوب علاجي. نبدأ المعالجة في معظم الحالات بهذه الطريقة قبل أن نبدأ بإعطاء الدواء إلا في حالات الخطورة القلبية العالية حيث نبدأ بالدواء والحمية معاً. وتتضمن عناصر تغيير نمط الحياة التي ذكرت في هذا التقرير ما يلي:
1. إنقاص الدسم المشبعة في الطعام إلى أقل من 7% والكولسترول إلى أقل من 200 مغ % يوميا.ً
2. إضافة الألياف الذوابة (بقوليات موز- حمضيات تفاح) إلى الطعام.
3. إضافة نبات Stand/sterol إلى الطعام.
4. تخفيض الوزن في حالة البدانة.
5. رياضة منتظمة قادرة على حرق 200 سعرة حرارية يومياً على الأقل.

هـ . خافضات فرط كولسترول الدم الدوائية
إن هدف المعالجة الدوائية الأول لاضطراب شحوم الدم هو خفض كولسترول LDL. تعتبر الستاتينات من أفضل الأدوية في هذا المجال نظراً لأنها فعالة و آمنة. ومن الممكن استخدام الأدوية الأخرى المخفضة لكولسترول LDL (الراتنجات، حمص النيكوتين) في حال عدم تمكن المريض من استعمال الستاتينات بسبب وجود تأثيرات جانبية (جدول 6). ومن الممكن استخدام مشاركات دوائية مختلفة بين الستاتنيات وبقية خافضات الشحوم الدوائية إذا كانت الستاتينات غير كافية لوحدها في خفض LDL-C.

1 الستاتينات:
وهي مثبط تنافسي لمراجعة HMC-CoA و المرحلة الأخيرة المنظمة لتركيب الكولسترول. تخفض هذه الأدوية تركيز كولسترول LDL بزيادة فعالية مستقبلات LDL بالإضافة إلى إنقاص دخول LDL إلى الدوران. وقد أدى إعطاء هذه الأدوية ضمن دراسات في الوقاية القلبية الأولية أو الثانوية إلى إنقاص حدوث داء شرايين اكليلية بنسبة 25-45% . كما أنقص من خطر الوفيات لأي سبب بنسبة تقارب 30% . تنقص المعالجة بالستاتين أيضاً من خطر خناق الصدر والحوادث الوعائية الدماغية وتقلل الحاجة للمجازات الإكليلية وتضيق الشرايين.
يوجد حالياً خمسة ستاتينات مستعملة هي:
Lovastatin- Pravastatin Simvastatin Atorvastatin Fluvastatin .
تقوم هذه الستاتينات بانقاص تراكيز LDL-C بنسبة 18% - 55% . ويلاحظ معظم هذا التخفيض مع الجرعة الأولى. إن مضاعفة هذه الجرعة لا يؤدي إلى مضاعفة الاستجابة وإنما إلى زيادة التخفيض بنسبة لا تتجاوز 7%. ويتطلب حدوث الاستجابة القصوى للستاتينات انتظاراً من 4-6 أسابيع. قد تؤدي الستاتينات إلى زيادة خمائر الكبد وأحياناً إلى التهاب الكبد والتهاب عضلات ونادراً إلى انحلال عضلي مع قصور كلوي (جدول 6) . يتظاهر التهاب العضلات بالآلام العضلية مع ارتفاع CPK إلى عشرة أضعاف القيم الطبيعية. ويحدث هذا الالتهاب في أقل من 2 بالألف من الحالات و يختفي بإيقاف الدواء. يحدث ارتفاع الخمائر الكبدية في أقل من 1% من الحالات ويتراجع بسرعة مع إيقاف الدواء. ولحسن الحظ يندر أن تترافق مع التهاب كبد مميت. لا يستطيع حوالي 5-8% من المرضى تحمل الستاتينات بسبب حدوث الأعراض الجانبية المختلفة كالصداع والأرق و الآلام العضلية والأعراض الهضمية.

2 الراتنجات الرابطة للحموض الصفراوية
وهي إحدى المعالجات الرئيسة الخافضة للكولسترول. تستخدم على نطاق واسع عادة بالاشتراك مع الستاتينات. تخفض الراتنجات LDL-C من خلال ربط الحموض الصفراوية في الأمعاء وإعاقة هذه الحموض في الدوران المعوي الكبدي. والراتنجات المستعملة حالياً الكوليسترامين، الكوليستبول. تقوم هذه المركبات إذا استخدمت لوحدها بإنقاص LDL-C بنسبة 10 30% وقد يصل ذلك إلى 50% بالمشاركة مع الستاتينات. والميزة الأساسية لهذه الراتنجات عدم وجود امتصاص جهازي فهي مفيدة بالتالي عند الشباب والحوامل. تسبب هذه الأدوية اضطرابات هضمية وتتدخلاً في امتصاص بعض الأدوية مثل الوارفرين والديجوكسين.
3 ـ حمض النيكوتين
يقوم هذا الدواء بخفض LDL-C والغليسيريدات الثلاثية لتثبيطه تحريك الحموض الدسمة الحرة من النسج المحيطية بالتالي إنقاص تشكل VLDL في الكبد. كما إنه يثبط تحول VLDL إلى LDL . يعتبر حمض النيكوتين من أكثر الأدوية فعالية في زيادة تركيز HDL-C ، وقد أظهرت الدراسات الوبائية مقدرة حمض النيكوتين على خفض الحوادث القلبية ومعدل الوفيات الإجمالي. ورغم فعالية حمض النيكوتين فأن تأثيراته الجانبية قد حدت من استخدامه؛ تبييغ الجلد هو الاختلاط الجانبي الأكثر حدوثاً أما سميته الكبدية فهي الاختلاط الأكثر خطورة لكنه نادر الحدوث.

مشاركة خافضات الشحوم الدوائية
تتطلب المعالجة الهجومية لفرط الكولسترول خفض مقادير LDL-C إلى ما دون 100 مغ% في كثير من المرضى القلبيين. وهذا يعني أن هناك ضرورة لاستخدام مشاركات دوائية على نطاق أوسع. فمن الممكن مشاركة الستاتينات مع الراتنجات أو الستاتينات مع حمض النيكوتين والفيبرات. هناك زيادة في حدوث الاعتلال العضلي لكن هذه الزيادة تبقى في حدود 1% من المرضى. والمرضى الأكثر احتمالاً للإصابة هم المسنون وذوو الأحجام الصغيرة وتراجع الوظيفة الكلوية.

جدول) 1 ( عوامل الخطر في إصابة الشرايين الأكليلية
1. ارتفاع كولسترول الدم LDL
2. تقدم العمر :رجال أكثر من 45 عاماًنساء أكثر من 55 عاماً
3. قصة عائلية لإصابة إكليلية مبكرة:رجال أقل من 55 عاماًنساء أقل من 65 عاماً
4. التدخين
5. ارتفاع توتر شرياني
6. انخفاض HDL-C

جدول (2) تصنيف نسب LDL-C
أقل من 100 مغ% 1. مثالي
100 129 مغ% 2. أقل مثالية
130-159 مغ% 3. متوسط الارتفاع
160 189 مغ% 4. مرتفع
أكثر من 190 مغ% 5. مرتفع جداً

جدول (3) تصنيف نسب الغليسيريدات الثلاثية
أقل من 150 مغ% 1. طبيعي
150 199 مغ% 2. متوسط الارتفاع
200 499 مغ% 3. مرتفع
أكثر من 500 مغ% 4. مرتفع جداً

جدول (4) تدبير فرط كولسترول الدم LDL
متى نبدأ بالدواء متى نبدأ بالحمية هدف LDL حالة الخطورة القلبية
أكثر من 100-130 مغ% أكثر من 100 مغ% أقل من 100 مغ% مرض قلبي أو نظائره
أكثر من 160 مغ %أكثر من 130 مغ % (اختياري) أكثر من 130 مغ % أقل من 130 مغ% وجود عاملين أو أكثر من عوامل الخطورة القلبية
أكثر من 190 مغ %أكثر من 160 مغ % (اختياري) أكثر من 160 مغ % أقل من 160 مغ % وجود عامل خطر واحد أو أقل

جدول (5) وسائل تغيير نمط الحياة
1. إنقاص الدسم المشبعة والكولسترول في الطعام
2. زيادة تناول الألياف ونبات الستيرول
3. إنقاص الوزن في حالة البدانة
4. رياضة منتظمة

أدوية خفض شحوم الدم - 6 -
مضادات الاستطباب التأثيرات الجانبية التأثيرات الدواء
ارتفاع TGفرط شحوم الدم نمط 3 اضطرابات هضميةإنقاص امتصاص بعض الأدوية LDL-C 15-30%HDL-C 5-3%TG لا تغير أو يزداد الراتنجات
أمراض الكبد زيادة خمائر الكبد التهاب العضلات LDL-C 5-25%HDL-C 15-35%TG 20-50% الستاتينات
أمراض الكبد النقرس السكري تبييغ الجلدنقرس سمية كبديةزيادة السكر وحمض البول LDL-C 5-25%HDL-C 15-35%TG 20-50% حمض النيكوتين
أمراض كلوية شديدةأمراض كبدية شديدة اضطربات هضميةحصيات مرارية التهاب كبد LDL-C 5-20%قد يزداد في بعض المرضىHDL-C 10-20%TG 10-50% الفيبرات

بعض المراجع المختارة
1. التقرير الثالث للبرنامج الإمريكي لتدبير الكولسترول NCEP : JAMA 2001, 285: 2486
2. المعالجة الدوائية لاضطراب الشحوم: NEJM 1999, 341:489
3. التوصيات الجديدة في تدبير فرط كولسترول الدم JAM Pharm Assoc, 44:596
4. الدراسات السريرية الوبائية وإنقاص الاختلاطات القلبية الوعائية AJC 2001 88:16F